何为EGFR-TKI耐药？

　　EGFR-TKI耐药分原发性耐药和获得性耐药，原发性耐药是指使用EGFR-TKI治疗后未见获益。肿瘤驱动基因在肿瘤发展中起到重要的作用，EGFR外显子18~21（尤其是外显子19和21）基因突变与厄洛替尼等TKI药物的疗效相关，由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50％，所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。继发性耐药是指接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化。

　关于EGFR-TKI获得性耐药的定义：

　　1、EGFR-TKI单药治疗有效；

　　2、疾病进展时正在使用EGFR-TKI；

　　3、 全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）。

　　目前EGFR TKI出现获得性耐药的机制仍未完全明确。已有的研究显示，约50％的患者经过EGFR TKI治疗有效后出现的获得性耐药可能是由于肿瘤细胞出现了二次突变所致。另旁路激活途径也是机制之一，目前已知这其中约50％的EGFR-TKI获得性耐药与T790M突变相关，另20％与C-Met基因扩增相关，而一些肿瘤获得性耐药的分子机制目前仍不明。

参与讨论的专家学者总结了近年来 EGFR TKIs 耐药的机制及临床研究，经过热烈的激辩，终于形成了非小细胞肺癌小分子 EGFR TKIs 耐药处理共识。

1、EGFR 突变型肺癌，建议检测 BIM 和 L747S，以发现原发性耐药患者。

共识级别：3

2、对 EGFR TKIs 耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。

共识级别：2A

3、对 EGFR TKIs 继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用 EGFR TKIs。

共识级别：2B

4、表现为孤立进展的 EGFR TKIs 继发耐药，建议在继续使用 EGFR TKIs 的基础上联合应用局部治疗。局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。

共识级别：2B

5、对 EGFR TKIs 获益、继发耐药后接受细胞毒药物治疗再次耐药的 EGFR 突变型患者，可再程考虑使用 EGFR TKIs。

共识级别：2B

6、对一种 EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，不推荐立即转换第二种 EGFR TKIs。

共识级别：2B

高峰论坛共识级别：

1A 级：基于高水平证据（严谨的 meta 分析或 RCT 结果），专家组有统一认识。

1B 级：基于高水平证据（严谨的 meta 分析或 RCT 结果），专家组有小争议。

2A 级：基于低水平证据，专家组有统一认识。

2B 级：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大。

3 级：专家组存在较大争议

由此可以看出，当发现EGFR耐药时，首先，看是否有新的病灶出现，可以再次活检以进行基因检测，了解是否存在其他潜在的突变或基因组合，以便选择合适的药物。其次，更换药物或联合用药，如可以更换为奥希替尼或阿美替尼，或联合安罗替尼。还可针对EGFR耐药机制不同，选择相应的免疫治疗药物。

共识也提出，需要重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。

有针对EGFR耐药的临床试验，欢迎了解。